Interakcje Ojeok-san z glimepiride – nowe odkrycia w leczeniu cukrzycy

Czy ziołowe preparaty mogą modyfikować działanie glimepiride?

Tradycyjna medycyna azjatycka wpływa na metabolizm glimepiride – nowe odkrycia dla diabetologów

Stosowanie ziołowych preparatów medycyny tradycyjnej zyskuje coraz większą popularność zarówno w krajach azjatyckich, jak i zachodnich. Jednym z najczęściej stosowanych preparatów w Korei, Japonii i Chinach jest Ojeok-san (OJS) – mieszanka 17 różnych ziół, wykorzystywana głównie jako środek przeciwbólowy. Niedawno przeprowadzone badanie rzuca nowe światło na interakcje między tym tradycyjnym preparatem a glimepiride – powszechnie stosowanym lekiem przeciwcukrzycowym z grupy pochodnych sulfonylomocznika.

Cukrzyca typu 2 (T2DM) stanowi globalny problem zdrowia publicznego, dotykający według Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej około 537 milionów dorosłych (10,5% populacji). Glimepiride, sulfonylomocznik drugiej generacji, działa poprzez stymulację uwalniania insuliny z komórek beta trzustki, co prowadzi do obniżenia poziomu glukozy we krwi. Mimo spadku popularności sulfonylomoczników na rzecz nowszych leków przeciwcukrzycowych, ich stosowanie jako terapii drugiego rzutu pozostaje znaczące ze względu na niski koszt, szczególnie w krajach o ograniczonych zasobach.

Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), znaczna część światowej populacji polega na tradycyjnych formach medycyny w codziennej opiece zdrowotnej. W krajach rozwiniętych, takich jak Europa i Stany Zjednoczone, leki ziołowe stanowią około 25% wszystkich leków. Badanie przeprowadzone w Australii w 2007 roku wykazało, że ponad dwie trzecie uczestników (68,9%) korzystało z medycyny komplementarnej i alternatywnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy, co pokazuje wyższą częstość niż wcześniej szacowano.

Ojeok-san (OJS) to jeden z najczęściej przepisywanych preparatów ziołowych w Korei, objęty systemem ubezpieczeń zdrowotnych (3,5-4,2 miliona recept rocznie). Zawiera kombinację 17 ziół, w tym Angelicae Gigantis Radix, Paeoniae radix, Cnidii rhizome, Zingiberis Rhizoma i Cinnamomi Cortex. Markerami analitycznymi zidentyfikowanymi w OJS są kwas galowy, paeonifloryna, kwas ferulowy, hesperydyna i naringina. Wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i immunomodulujące. Biorąc pod uwagę powszechność stosowania OJS, istnieje duże prawdopodobieństwo jednoczesnego przyjmowania tego preparatu z konwencjonalnymi lekami, w tym przeciwcukrzycowymi.

Jak zaprojektowano badanie wpływu OJS na farmakokinetykę glimepiride?

Badanie przeprowadzone na grupie zdrowych ochotników płci męskiej miało na celu ocenę wpływu jednoczesnego podawania OJS na farmakokinetykę glimepiride. “Nasze wyniki wskazują na znaczące zmiany w farmakokinetyce glimepiride przy jednoczesnym stosowaniu z Ojeok-san, co może mieć istotne implikacje kliniczne dla pacjentów z cukrzycą typu 2” – piszą autorzy badania.

W badaniu zastosowano schemat skrzyżowany z pojedynczą sekwencją. W pierwszym okresie uczestnicy otrzymywali glimepiride (4 mg) raz dziennie przez dwa dni. W drugim okresie przyjmowali OJS (4,35 g/dawkę) trzy razy dziennie przez osiem dni, z czego przez dwa dni równocześnie z glimepiride. Pobierano próbki krwi w celu oznaczenia stężenia glimepiride i jego metabolitu (M1) w osoczu.

Z 22 przebadanych ochotników, 17 zdrowych mężczyzn spełniło kryteria kwalifikacyjne i zostało włączonych do badania. Jeden uczestnik wycofał zgodę bezpośrednio po hospitalizacji w okresie 1, przed otrzymaniem glimepiride. Spośród 16 uczestników, którzy ukończyli harmonogram badania w okresie 1, trzech wycofało zgodę przed podaniem leku w okresie 2. Ostatecznie 13 uczestników pomyślnie ukończyło badanie. Średni wiek uczestników wynosił 30,59 ± 7,58 lat, a średni wskaźnik masy ciała (BMI) 24,08 ± 2,83 kg/m².

Jakie są główne wyniki badania interakcji OJS z glimepiride?

Wyniki wykazały, że jednoczesne stosowanie OJS z glimepiride zmniejszyło ekspozycję ogólnoustrojową na lek przeciwcukrzycowy. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) glimepiride zmniejszyło się z 250,76 do 209,38 ng/ml (spadek o około 16,86%), a jego metabolitu M1 z 32,61 do 28,75 ng/ml (spadek o 14,67%). Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC0-24h) glimepiride zmniejszyło się z 1283,53 do 1125,27 ng∙h/ml. Jednocześnie zaobserwowano wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) z 4,5 do 5,0 godzin oraz wydłużenie okresu półtrwania (t1/2) z 8,53 do 10,16 godzin.

Czy te zmiany mają znaczenie kliniczne? Geometryczny stosunek średnich (GMR) dla Cmax i AUC0-24h glimepiride wyniósł odpowiednio 83,14% i 86,43%, co wykracza poza zakres bioekwiwalencji (80-125%). Oznacza to, że interakcja między OJS a glimepiride może mieć znaczenie kliniczne i potencjalnie wpływać na skuteczność leczenia.

Jakie mechanizmy tłumaczą obserwowane interakcje?

Analiza genotypów CYP2C9 u 13 uczestników wykazała jednolite występowanie allelu dzikiego typu, CYP2C9*1/*1 u wszystkich badanych. Warto zauważyć, że wcześniejsze badania wykazały, że allel CYP2C9*2 nie występuje w populacji koreańskiej, a częstość allelu CYP2C9*3 wynosi około 0,044%. Jednolity genotyp dzikiego typu w obecnym badaniu można przypisać ograniczonej wielkości próby.

Jakie mechanizmy mogą stać za obserwowanymi zmianami? Autorzy badania sugerują, że składniki OJS, takie jak naringina i kwas galowy, mogą wpływać na aktywność enzymów metabolizujących leki, w tym CYP2C9 i CYP3A4. Glimepiride jest metabolizowany głównie przez CYP2C9, a jego wchłanianie do wątroby zachodzi za pośrednictwem transportera OATP1B1. Składniki OJS mogą działać jako inhibitory tych enzymów i transporterów, wpływając na absorpcję i metabolizm glimepiride.

Wśród markerów analitycznych OJS, związki polifenolowe takie jak naringina i kwasy galowe są znane głównie z wpływu na aktywność inhibitorową CYP2C9 i CYP3A4. Ta aktywność enzymów CYP2C9 i CYP3A4 może wyjaśniać zmiany farmakokinetyczne obserwowane przy jednoczesnym podawaniu celekoksybu w poprzednim badaniu lub glimepiride w obecnym badaniu. Celekoksib jest substratem CYP2C9 i CYP3A4, a glimepiride jest substratem CYP2C9. Wydłużenie okresu półtrwania celekoksybu i glimepiride po jednoczesnym podaniu OJS można interpretować jako efekt głównie za pośrednictwem enzymu CYP2C9.

Warto zauważyć, że podobne zmniejszenie biodostępności glimepiride obserwowano również przy jednoczesnym podawaniu z posiłkiem (spadek Cmax o 8% i AUC o 9%), aspiryną (spadek Cmax o 4% i AUC o 34%) czy kolesewelam (spadek Cmax o 8% i AUC o 18%). W innym badaniu jednoczesne podawanie celekoksybu z OJS zmniejszyło Cmax i AUC celekoksybu odpowiednio o 27,5% i 11,5%.

Jak te wyniki przekładają się na praktykę kliniczną?

Profil bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania glimepiride i OJS był zadowalający. W okresie 1, 6 z 16 uczestników (37,5%) zgłosiło działania niepożądane, podczas gdy w okresie 2, działania niepożądane zgłosiło 2 z 13 uczestników (15,4%). Wszystkie działania niepożądane były związane z podawaniem glimepiride i zostały wcześniej zgłoszone w innych badaniach. Zgłaszane działania niepożądane obejmowały jeden przypadek zawrotów głowy i pięć przypadków nadmiernej potliwości w pierwszej fazie badania (okres 1), natomiast w drugiej fazie badania (okres 2) odnotowano dwa przypadki nadmiernej potliwości. Żaden z uczestników nie wycofał się z badania klinicznego z powodu działań niepożądanych.

Czy zmniejszona ekspozycja na glimepiride może prowadzić do obniżenia skuteczności leczenia przeciwcukrzycowego? To pytanie wymaga dalszych badań, szczególnie u pacjentów z cukrzycą typu 2. W poprzednim badaniu, zdrowi koreańscy uczestnicy oceniali odpowiedzi glukozy po OGTT po obciążeniu 75 g glukozy, zgłaszając wyjściowe średnie wartości AUG0-3h i Gmax odpowiednio 392 ± 66,7 mg∙h/dL i 174,8 ± 34,2 mg/dL. W innym badaniu z udziałem młodych, zdrowych Koreańczyków, uczestnicy najpierw spożyli 75 g glukozy, następnie otrzymali 4 mg glimepiride, a następnie kolejne 75 g glukozy. Po podaniu glimepiride wartości te zmniejszyły się do 291,8 ± 48,5 mg∙h/dL i 134,4 ± 26,9 mg/dL, odzwierciedlając redukcje odpowiednio o 67,5 ± 60 mg∙h/dL i 68,9 ± 25,1 mg/dL. W obecnym badaniu, łączona terapia OJS i glimepiride wykazała redukcję AUG0-3h i Gmax o 50,81 ± 18,02 mg∙h/dL i 45,23 ± 14,54 mg/dL w porównaniu do monoterapii OJS. Porównując średnią i odchylenie standardowe redukcji AUG i Gmax od wartości wyjściowej między obecnym a poprzednimi badaniami, wydaje się, że łączona terapia OJS i glimepiride ma tylko ograniczony dodatkowy wpływ na kontrolę glikemii w porównaniu do monoterapii glimepiride.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym małą liczbę uczestników (13 osób ukończyło pełny cykl badania) oraz fakt, że przeprowadzono je na zdrowych ochotnikach, a nie na pacjentach z cukrzycą. Niemniej jednak dostarcza ono ważnych informacji na temat interakcji między glimepiride a OJS.

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników dla lekarzy? Pacjenci stosujący jednocześnie glimepiride i preparaty zawierające OJS mogą wymagać dostosowania dawki leku przeciwcukrzycowego ze względu na zmniejszoną biodostępność. Konieczne jest również ścisłe monitorowanie poziomu glukozy we krwi u tych pacjentów.

Badanie podkreśla również znaczenie uwzględniania potencjalnych interakcji między konwencjonalnymi lekami a preparatami medycyny tradycyjnej. “Nasze wyniki pokazują, że tradycyjne preparaty ziołowe mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę konwencjonalnych leków, co powinno być brane pod uwagę przy planowaniu terapii” – zaznaczają autorzy.

Dalsze badania, zwłaszcza z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2, są niezbędne do pełnego zrozumienia konsekwencji klinicznych obserwowanych interakcji oraz opracowania odpowiednich zaleceń dotyczących dawkowania glimepiride u pacjentów stosujących OJS. Aby określić, czy terapia skojarzona z OJS i glimepiride daje klinicznie znaczące efekty farmakodynamiczne – uzasadniające dostosowanie dawki lub schematu – konieczne są przyszłe badania prospektywne. Takie badania powinny obejmować pacjentów poddawanych długoterminowej terapii glimepiride i oceniać istotne punkty końcowe, takie jak PP2 (stężenie glukozy 2 godziny po posiłku) i HbA1c.

W dobie rosnącej popularności medycyny komplementarnej i alternatywnej, świadomość potencjalnych interakcji między lekami konwencjonalnymi a preparatami ziołowymi staje się coraz ważniejsza dla zapewnienia optymalnej opieki nad pacjentami z chorobami przewlekłymi, takimi jak cukrzyca typu 2.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na grupie zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne stosowanie preparatu ziołowego Ojeok-san (OJS) z glimepiride prowadzi do zmniejszenia ekspozycji ogólnoustrojowej na lek przeciwcukrzycowy. Zaobserwowano spadek maksymalnego stężenia glimepiride w osoczu o około 17% oraz zmniejszenie pola pod krzywą stężenia w czasie. Mechanizm tej interakcji może być związany z wpływem składników OJS, takich jak naringina i kwas galowy, na aktywność enzymów metabolizujących leki. Mimo że profil bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania obu preparatów był zadowalający, zmiany w farmakokinetyce glimepiride mogą potencjalnie wpływać na skuteczność leczenia przeciwcukrzycowego. Wyniki badania podkreślają znaczenie monitorowania pacjentów stosujących jednocześnie leki konwencjonalne i preparaty medycyny tradycyjnej oraz sugerują potrzebę ewentualnego dostosowania dawkowania glimepiride w takich przypadkach.