Czy nowa terapia trójlekowa zmienia paradygmat leczenia T2DM?
Nowa terapia trójlekowa skuteczniejsza w cukrzycy typu 2 – wyniki badania klinicznego
Rosnący problem cukrzycy typu 2 (T2DM) oraz związanych z nią powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych skłania do poszukiwania skuteczniejszych strategii terapeutycznych. Szczególnie w krajach takich jak Indie, gdzie obserwuje się wysoką zachorowalność na powikłania sercowo-naczyniowe (42,5% w porównaniu do 32,2% na świecie) oraz przewlekłą chorobę nerek (30-50% pacjentów z T2DM), istnieje pilna potrzeba optymalizacji leczenia. Jednocześnie wysokie koszty leczenia cukrzycy (według International Diabetes Federation, wydatki związane z T2DM w Indiach wynosiły 8,5 miliarda USD w 2021 roku, z prognozą wzrostu do 10,3 miliarda USD do 2030 roku) stanowią dodatkowe wyzwanie terapeutyczne.
W przeciwieństwie do polipragmazji, terapie skojarzone oferują uproszczone schematy leczenia, które zmniejszają obciążenie pacjentów liczbą przyjmowanych leków i poprawiają przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, zwiększając tym samym korzyści z leczenia. Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) i Europejskiego Towarzystwa Badań nad Cukrzycą (EASD) zalecają kombinacje dwóch (podwójne) lub trzech (potrójne) leków przeciwglikemicznych, z uwzględnieniem metforminy, dla osiągnięcia celów terapeutycznych.
Nowe badanie kliniczne fazy III przeprowadzone w 18 ośrodkach w Indiach dostarcza obiecujących wyników dotyczących trójlekowej terapii skojarzonej. Badacze porównali skuteczność i bezpieczeństwo nowej trójskładnikowej kombinacji w stałej dawce (FDC) dapagliflozyny (DAPA) + glimepirydu (GLIM) + metforminy o przedłużonym uwalnianiu (MET ER) z tradycyjną terapią dwulekową GLIM + MET PR u pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2.
“Nasze badanie jest pierwszym, które ocenia skuteczność i bezpieczeństwo tej innowacyjnej trójskładnikowej kombinacji w stałej dawce u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy nie osiągnęli optymalnej kontroli glikemii przy zastosowaniu terapii dwulekowej” – podkreślają autorzy badania.
- Terapia trójlekowa (dapagliflozyna + glimepiryd + metformina) osiągnęła większą redukcję HbA1c (-1,98%) niż terapia dwulekowa (-1,64%)
- 52,6% pacjentów w grupie trójlekowej osiągnęło docelowy poziom HbA1c <7,0% vs 36,7% w grupie dwulekowej
- Znacząca przewaga była widoczna już po 12 tygodniach leczenia
- Mniejsza liczba pacjentów w grupie trójlekowej wymagała zwiększenia dawki (n=80 vs n=120)
- Profil bezpieczeństwa obu terapii był porównywalny, z minimalną liczbą łagodnych działań niepożądanych
Czy wyniki badania potwierdzają skuteczność trójlekowej terapii?
W badaniu wzięło udział 395 pacjentów z T2DM w wieku 18-65 lat, z poziomem HbA1c między 8,0% a 11,0%, przydzielonych losowo do dwóch grup – otrzymującej trójlekowy FDC (n=195) lub dwulekowy FDC (n=200). Podstawowy okres leczenia wynosił 16 tygodni, po którym pacjenci z HbA1c powyżej 7,0% przechodzili do fazy zwiększania dawki (do 28 tygodnia). Pacjenci byli już wcześniej leczeni stabilną dawką glimepirydu 1 mg i metforminy o przedłużonym uwalnianiu 1000 mg, wraz z kontrolą diety i wysiłku fizycznego, przez co najmniej 8 tygodni przed badaniem.
Wyniki badania wykazały wyraźną przewagę trójlekowej terapii. Średnia redukcja HbA1c po 16 tygodniach była znacząco większa w grupie DAPA+GLIM+MET ER (-1,98% ± 1,01%) w porównaniu do grupy GLIM+MET PR (-1,64% ± 0,86%), p=0,0047. Co istotne, przewaga ta była widoczna już po 12 tygodniach leczenia (-1,37% vs -1,01%, p<0,0001).
Warto podkreślić, że odsetek pacjentów osiągających docelowy poziom HbA1c <7,0% był znacząco wyższy w grupie trójlekowej zarówno w 12 tygodniu (19,1% vs 6,5%, p=0,0002), jak i w 16 tygodniu (52,6% vs 36,7%, p=0,0015). Czy te wyniki mogą zmienić podejście do intensyfikacji leczenia u pacjentów nieosiągających celów terapeutycznych?
Istotnym aspektem badania było również to, że mniejsza liczba pacjentów w grupie trójlekowej wymagała zwiększenia dawki po 16 tygodniach w porównaniu do grupy dwulekowej (n=80 vs n=120), co potwierdza większą skuteczność terapii trójlekowej w osiąganiu kontroli glikemii.
Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała również, że redukcja poziomu glukozy na czczo (FBG) od wartości wyjściowej do 12 tygodnia była statystycznie istotnie większa w grupie DAPA+GLIM+MET ER (-36,4 ± 36,95 mg/dL) w porównaniu do grupy GLIM+MET PR (-28,5 ± 28,62 mg/dL; p=0,0109). Podobnie, redukcja poposiłkowego poziomu glukozy (PPBG) od wartości wyjściowej do 12 tygodnia była statystycznie istotnie większa w grupie trójlekowej (-53,8 ± 53,31 mg/dL) w porównaniu do grupy dwulekowej (-41,3 ± 49,61 mg/dL; p=0,0077).
W fazie zwiększania dawki (tygodnie 17-28), zmiana HbA1c od wartości wyjściowej do 28 tygodnia była porównywalna między grupami DAPA+GLIM+MET ER (-2,08 ± 1,06%) i GLIM+MET PR (-1,80 ± 1,07%, p=0,4943). Odsetek pacjentów osiągających HbA1c <7,0% w 28 tygodniu był również podobny (40,5% vs 39,5%, p=0,8869). Należy jednak interpretować te wyniki z ostrożnością, ponieważ populacja w fazie zwiększania dawki nie była randomizowana.
Profil bezpieczeństwa obu terapii okazał się porównywalny. W okresie podstawowego leczenia odnotowano jedynie 32 zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (TEAE) u 17 pacjentów (4,3% populacji badania). Wszystkie zdarzenia miały charakter łagodny i nie prowadziły do przerwania leczenia. Najczęściej zgłaszanymi TEAE były ból głowy, wymioty i gorączka. Co istotne, odnotowano tylko jeden przypadek łagodnej hipoglikemii (w grupie trójlekowej), który nie wymagał interwencji.
W okresie zwiększania dawki, trzech (3,8%) pacjentów zgłosiło trzy TEAE w grupie DAPA+GLIM+MET ER, podczas gdy czterech (3,3%) pacjentów zgłosiło sześć TEAE w grupie GLIM+MET PR. Te zdarzenia również miały charakter łagodny, prawdopodobnie nie były związane z lekami badanymi i nie prowadziły do przerwania leczenia ani modyfikacji dawki. Podczas całego badania nie odnotowano żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych, zgonów ani zagrażających życiu TEAE.
Jak działają leki w trójskładnikowej kombinacji?
Dapagliflozyna, będąca inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i), nie tylko poprawia kontrolę glikemii, ale również oferuje potencjalne korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe, co jest szczególnie istotne u pacjentów z T2DM obciążonych wysokim ryzykiem powikłań. Połączenie jej z metforminą (pierwszym lekiem z wyboru w T2DM) oraz glimepirydem (pochodną sulfonylomocznika) tworzy kombinację o komplementarnych mechanizmach działania.
Jak zauważają autorzy badania: “Polipragmazja i słabe przestrzeganie zaleceń terapeutycznych są sugerowane jako jedne z czynników odpowiedzialnych za suboptymalną kontrolę glikemii. Każdy 10% wzrost przestrzegania zaleceń dotyczących doustnych leków przeciwcukrzycowych wiązał się ze spadkiem HbA1c o 0,1%, co wskazuje na związek między kontrolą glikemii a przestrzeganiem terapii doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.”
Trójlekowa terapia w postaci jednej tabletki może znacząco zmniejszyć obciążenie pacjenta liczbą przyjmowanych leków, poprawiając tym samym przestrzeganie zaleceń terapeutycznych i skuteczność leczenia. Jakie znaczenie ma to dla codziennej praktyki klinicznej, szczególnie w kontekście pacjentów mających trudności z przestrzeganiem złożonych schematów leczenia?
Badanie miało pewne ograniczenia, w tym krótki okres obserwacji (16 tygodni i okres zwiększania dawki 12 tygodni) oraz fakt, że było przeprowadzone tylko w populacji indyjskiej, co może wpływać na możliwość ekstrapolacji wyników na inne grupy etniczne. Ponadto badanie miało charakter otwarty, choć główne punkty końcowe były obiektywne (laboratoryjne), co minimalizuje potencjalne subiektywne błędy.
Nowa terapia trójlekowa w formie jednej tabletki oferuje istotne korzyści dla pacjentów z T2DM:
- Skuteczniejsza kontrola glikemii bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii
- Uproszczony schemat dawkowania zmniejszający problem polipragmazji
- Potencjalne korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe dzięki obecności dapagliflozyny
- Lepsze przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów
- Może stanowić ekonomicznie korzystną opcję w kontekście rosnących kosztów opieki zdrowotnej
Jakie implikacje dla praktyki klinicznej mają te wyniki?
Wcześniejsze badania, takie jak badanie Matthaei i wsp., wykazały, że dodanie dapagliflozyny do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika (n=108) osiągnęło większą redukcję skorygowanej średniej HbA1c (-0,86%) w porównaniu z dodaniem placebo do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika (-0,17%) w 24 tygodniu. Badanie Ji i wsp. wykazało, że po 18 tygodniach poziomy HbA1c zostały obniżone o 0,97% i 1,06% przez kanagliflozynę 100 mg i 300 mg jako terapię dodaną do metforminy i pochodnej sulfonylomocznika, w porównaniu z 0,47% w grupie placebo. Wyniki obecnego badania są zgodne z wynikami tych wcześniejszych badań, potwierdzając skuteczność kombinacji SGLT2i, glimepirydu i metforminy w kontroli glikemii.
Podsumowując, wyniki badania wskazują, że trójskładnikowa kombinacja w stałej dawce DAPA+GLIM+MET ER może zapewnić skuteczniejszą kontrolę glikemii bez zwiększonego ryzyka hipoglikemii i przyrostu masy ciała, oferując jednocześnie potencjalne korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe. Może ona stanowić wartościową opcję terapeutyczną dla pacjentów z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, szczególnie tych, którzy mogą odnieść korzyści z uproszczonego schematu dawkowania.
W kontekście rosnących kosztów opieki zdrowotnej oraz obciążenia systemów ochrony zdrowia, skuteczniejsze strategie terapeutyczne, które jednocześnie poprawiają przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, mogą mieć istotne znaczenie zarówno kliniczne, jak i ekonomiczne.
Podsumowanie
Badanie kliniczne fazy III przeprowadzone w 18 ośrodkach w Indiach na 395 pacjentach z cukrzycą typu 2 wykazało wyższą skuteczność trójlekowej terapii skojarzonej (dapagliflozyna + glimepiryd + metformina) nad tradycyjną terapią dwulekową. Po 16 tygodniach leczenia zaobserwowano znaczącą redukcję HbA1c w grupie stosującej terapię trójlekową (-1,98%) w porównaniu do grupy kontrolnej (-1,64%). Większy odsetek pacjentów osiągnął docelowy poziom HbA1c poniżej 7,0% w grupie trójlekowej (52,6%) w porównaniu do grupy dwulekowej (36,7%). Terapia charakteryzowała się dobrym profilem bezpieczeństwa, z niewielką liczbą łagodnych działań niepożądanych i tylko jednym przypadkiem hipoglikemii. Nowe połączenie lekowe, dostępne w formie jednej tabletki, może znacząco poprawić przestrzeganie zaleceń terapeutycznych przez pacjentów i zwiększyć skuteczność leczenia cukrzycy typu 2.
Bibliografia
Sahay Rakesh, Gangwani Dinesh, Singh Manish, Gupta Sandeep, Kale Narendra, Srivastava Manoj, Kurmi Prakash, Ambaliya Jayesh, Lomte Nilesh, Gofne Sandip, Agarwal Saurabh, Kashid Priyanka, Agarwal Vikas, Rai Pradeep, Sharma Surendra, Murthy L. Sreenivasa, Rajurkar Mandodari, Saha Shruti, Patel Piyush, Patil Dipak, Ghadge Pravin, Lakhwani Lalit, Mehta Suyog and Joglekar Sadhna J.. Fixed dose combination of dapagliflozin, glimepiride and extended‐release metformin tablets in patients with type 2 diabetes poorly controlled by metformin and glimepiride: A phase
